Desenvolvimento de nanoemulsões contendo ácido retinoico funcionalizadas com ácido hialurônico como alternativa para o tratamento de câncer

Abstract

O ácido retinoico (AR), um derivado da vitamina A, é um dos exemplos mais bem-sucedidos de fármacos usados na terapia de diferenciação do câncer. O AR é um fármaco altamente lipofílico (log P 4,6) que apresenta baixa solubilidade aquosa, limitando sua utilização parenteral. Dessa forma, sua incorporação em nanocarreadores lipídicos tem sido proposta como uma alternativa promissora para a administração desse fármaco. O maior direcionamento dos nanossistemas para as células tumorais pode ser obtido por meio de modificações na superfície deste, como o revestimento com ácido hialurônico (AH), que se liga a receptor CD44 sobre-expresso em alguns tumores. Assim sendo, este trabalho teve por objetivo principal desenvolver, caracterizar e avaliar a atividade antineoplásica in vitro de nanoemulsões contendo AR revestidas e não revestidas com AH para tratamento de câncer de mama. Primeiramente, foi desenvolvido um método espectrofotométrico, com detecção do AR em 324 nm, que foi validado em relação à seletividade em relação aos componentes de matriz e aos produtos de degradação forçada, linearidade, precisão, exatidão e robustez, conforme a legislação pertinente. Em seguida, foram desenvolvidas e caracterizadas nanoemulsões (NE) preparadas por emulsificação espontânea e revestidas eletrostaticamente com AH em diferentes concentrações. Após o revestimento com 0,5 mg/mL de AH, a NE escolhida apresentou tamanho de 158 ± 5 nm, distribuição monodispersa e potencial zeta de -19,7 ± 1,20 mV e um teor de encapsulação de 99,2 ± 0,5%, estando compatível com a administração parenteral. Além disso, as formulações revestidas permaneceram estáveis ao longo de 60 dias armazenadas a 4°C. O perfil de liberação do AR a partir dos nanossistemas foi avaliado e observou-se que segue uma cinética de primeira ordem, de forma que a taxa de liberação depende da concentração do fármaco ainda presente na matriz. Foram, por fim, avaliados os efeitos citotóxicos em linhagens de células de câncer de mama (MCF-7 e MDA-MB-231) e fibroblastos normais (L929) e observou-se que a formulação revestida promove aumento de atividade anticâncer do AR, especialmente nas células que expressam mais os receptores CD44 (MDA-MB-231) e reduzida toxicidade em relação às células normais. Desta forma, a encapsulação do AR em NE revestida por AH pode ser uma abordagem interessante para aumentar a eficácia e a biodisponibilidade do AR no tratamento do câncer de mama e outros tipos de câncer que sobre-expressam esse receptor.