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Composição farmacêutica de nanoemulsão contendo ácido retinoico revestida com ácido hialurônico associado a amina lipofílica com atividade antitumoral
(INPI, 2017-12-26) Ferreira, Lucas Antonio Miranda; Dourado, Lays Fernanda Nunes; Roa, Juan Pedro Bretas; Carneiro, Guilherme; Tinoco, Letícia Márcia da Silva; Silva, Flavia Lidiane Oliveira da; Leite, Elaine Amaral; Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri (UFVJM); Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)
A presente invenção descreve um processo de obtenção de nanoemulsões contendo ácido retinóico revestidas com ácido hialurônico, a partir da atração eletrostática entre uma amina lipofílica catiônica e o ácido hialurônico; a composição dessa forma farmacêutica bem como o uso dessa formulação como um sistema para ação antineoplásica.
Composições de lipossomas multifuncionalizados com agentes antineoplásicos, processo de preparação e uso
(INPI, 2015-04-27) Leite, Elaine Amaral; Barbosa, Marcos Vinicius; Monteiro, Liziane Oliveira Fonseca; Carvalho Júnior, Alvaro Dutra de; Oliveira, Mônica Cristina de; Carneiro, Guilherme; Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri (UFVJM); Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG); Fundação de Amparo à Pesquisa de Minas Gerais (FAPEMIG)
"A presente invenção descreve composições farmacêuticas de lipossomas multifuncionalizados contendo Paclitaxel ou outros fármacos com atividade antitumoral, processo de obtenção e uso. O processo proposto permite a produção de formas farmacêuticas de lipossomas pH-sensíveis com alta afinidade pelos receptores de folato, expressos em grande quantidade nas células do tecido tumoral. Assim sendo, propõe-se o uso dessas composições como antitumorais.".
Desenvolvimento de carreadores lipídicos nanoestruturados contendo paclitaxel
(UFVJM, 2018) Pedro, Irma Danielle Rodrigues; Carneiro, Guilherme; Leite, Elaine Amaral; Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri (UFVJM); Carneiro, Guilherme; Corrêa, Natássia Caroline Resende; Silveira, João Vinícios Wirbitzki da
Paclitaxel (PTX) é um fármaco antitumoral, amplamente utilizado no tratamento de vários tipos de câncer, como o de mama, ovário, cabeça e pescoço, entre outros. No entanto, a sua baixa solubilidade aquosa (<1,0 μg/mL; log P = 3,96) é uma limitação para seu uso por via intravenosa. A formulação utilizada em seu principal produto comercializado está associada ao uso de solvente orgânico e tensoativos que proporcionam alta toxicidade. A incorporação de PTX em nanocarreadores lipídicos foi considerada uma alternativa não tóxica interessante para sua veiculação, mas a quantidade do fármaco é baixa. Este estudo teve como objetivo viabilizar a incorporação de PTX aos carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) suficiente para avaliar sua resposta biológica, por meio da citotoxicidade e por biodistribuição, utilizando imagens cintilográficas. Os CLN propostos foram preparados por homogeneização à quente seguida de ultrassonicação. Após a incorporação de PTX na concentração de 1 mg/mL nos CLN, observou-se alta encapsulação (0,9 ± 0,03 mg/mL) e as nanopartículas apresentaram tamanho médio de 220 nm com potencial zeta de aproximadamente -20 mV. As análises dos CLN-PTX por difração de raio-X e infravermelho revelaram ausência dos picos e bandas, respectivamente, característicos do PTX, sugerindo que o fármaco está integrado à matriz lipídica do CLN. Elevada estabilidade de armazenamento, a 4ºC e em meio de cultura a 37ºC, foi observada para a formulação analisada. O estudo de citotoxicidade na linhagem celular de câncer de mama humano (MDA-MB-231) demonstrou atividade citotóxica mais pronunciada para CLN-PTX comparada ao PTX livre, e não foi encontrada citotoxicidade significativa contra células de fibroblastos (L929). Adequada pureza radioquímica (>90%) foi obtida nos testes de estabilidade de radiomarcação in vitro dos CLN-PTX em plasma e solução salina. Além disso, o estudo in vivo demonstrou uma acentuada captação no fígado e no baço para as nanopartículas e um acúmulo significativo na região tumoral para o CLNPTX comparado ao PTX-livre. Em conjunto, esses resultados demonstraram que o PTX foi incorporado com sucesso nos CLN, com características físico-químicas adequadas para a administração intravenosa, sugerindo o seu uso como uma estratégia promissora no tratamento do câncer de mama.
Desenvolvimento de lipossomas pH-sensíveis contendo paclitaxel: aspectos farmacotécnicos e avaliação da atividade citotóxica in vitro
(UFVJM, 2014) Barbosa, Marcos Vinícius; Leite, Elaine Amaral; Carvalho Júnior, Álvaro Dutra de; Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri (UFVJM); Leite, Elaine Amaral; Rodrigues, Ana Paula; Giuberti, Cristiane dos Santos
O paclitaxel (PTX) é um agente quimioterápico usado no tratamento de vários tipos de tumores sólidos como câncer de próstata, mama e ovário. Devido a sua baixa solubilidade aquosa, o PTX (Taxol®) é formulado em um veículo constituído por Cremophor EL® e álcool desidratado. No entanto, reações de hipersensibilidade aguda, nefrotoxicidade e neurotoxicidade, além de problemas de instabilidade físico-química têm sido relatados com o uso do Taxol®. Diante disso, o objetivo desse estudo foi desenvolver um novo sistema lipossomal multifuncionalizado para veicular o PTX e avaliar a citotoxicidade em linhagens tumorais de câncer de mama (MCF-7 e MDA-MB-231). Inicialmente foi desenvolvido e validado um método analítico para quantificação do PTX por espectrofotometria derivada no ultravioleta. O método apresentou linearidade adequada e permitiu a quantificação do PTX na formulação com adequada precisão, exatidão e especificidade. As formulações propostas foram compostas por dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE), hemisuccinato de colesterila (CHEMS), e diestearoilfosfatidiletanolamina associado ao polietilenoglicol 2000 (DSPE-PEG2000); ou por fosfatidilcolina de soja (SPC), DOPE, CHEMS e DSPE-PEG e preparadas pelo método de hidratação do filme lipídico. A influência da composição lipídica qualitativa e quantitativa (10 e 20 mM) e da concentração do PTX (0,5; 1,0 ou 20 mg/mL) nas características físico-químicas dos lipossomas foi avaliada. Uma redução no teor de encapsulação foi verificada na formulação composta por DOPE:CHEMS:DSPE-PEG a medida que a concentração de PTX foi aumentada (p<0,05), relação que não foi observada para a formulação com SPC. A associação com o PTX promoveu aumento significativo no diâmetro médio das vesículas em comparação com a formulação sem PTX e o aumento na concentração do fármaco também levou a um aumento no diâmetro. O potencial zeta de todas as formulações apresentou valores próximos da neutralidade. Essa preparação apresentou boa estabilidade, com manutenção do diâmetro médio, teor de encapsulação e potencial zeta durante 100 dias de armazenamento. Modificações da organização supramolecular da DOPE indicativas de mudanças de fase lamelar para não-lamelar em função da redução do pH foram observadas nas preparações compostas por DOPE:CHEMS:DSPE-PEG. A inclusão da SPC na bicamada, alterou a pH-sensibilidade do sistema e maior retenção do PTX foi observada em pH mais ácido quando comparada à formulação sem a SPC (p<0,05). A análise morfológica demonstrou a existência de partículas esféricas regulares com diâmetros heterogêneos para as formulações contendo ou não PTX. A atividade citotóxica in vitro mostrou que o PTX associado aos lipossomas com folato (LpHSF-PTX) foi mais ativo que o PTX encapsulado nos lipossomas sem associação ao folato (LpHS-PTX) e que o PTX livre. Em suma, esses resultados sugerem que os LpHSF-PTX representam uma alternativa promissora para entrega intracelular do PTX no tratamento do câncer de mama.
Desenvolvimento de nanoemulsões contendo ácido retinoico funcionalizadas com ácido hialurônico como alternativa para o tratamento de câncer
(UFVJM, 2016) Tinoco, Letícia Márcia da Silva; Carneiro, Guilherme; Leite, Elaine Amaral; Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri (UFVJM); Mesquita, João Paulo; Verly, Rodrigo Moreira
O ácido retinoico (AR), um derivado da vitamina A, é um dos exemplos mais bem-sucedidos de fármacos usados na terapia de diferenciação do câncer. O AR é um fármaco altamente lipofílico (log P 4,6) que apresenta baixa solubilidade aquosa, limitando sua utilização parenteral. Dessa forma, sua incorporação em nanocarreadores lipídicos tem sido proposta como uma alternativa promissora para a administração desse fármaco. O maior direcionamento dos nanossistemas para as células tumorais pode ser obtido por meio de modificações na superfície deste, como o revestimento com ácido hialurônico (AH), que se liga a receptor CD44 sobre-expresso em alguns tumores. Assim sendo, este trabalho teve por objetivo principal desenvolver, caracterizar e avaliar a atividade antineoplásica in vitro de nanoemulsões contendo AR revestidas e não revestidas com AH para tratamento de câncer de mama. Primeiramente, foi desenvolvido um método espectrofotométrico, com detecção do AR em 324 nm, que foi validado em relação à seletividade em relação aos componentes de matriz e aos produtos de degradação forçada, linearidade, precisão, exatidão e robustez, conforme a legislação pertinente. Em seguida, foram desenvolvidas e caracterizadas nanoemulsões (NE) preparadas por emulsificação espontânea e revestidas eletrostaticamente com AH em diferentes concentrações. Após o revestimento com 0,5 mg/mL de AH, a NE escolhida apresentou tamanho de 158 ± 5 nm, distribuição monodispersa e potencial zeta de -19,7 ± 1,20 mV e um teor de encapsulação de 99,2 ± 0,5%, estando compatível com a administração parenteral. Além disso, as formulações revestidas permaneceram estáveis ao longo de 60 dias armazenadas a 4°C. O perfil de liberação do AR a partir dos nanossistemas foi avaliado e observou-se que segue uma cinética de primeira ordem, de forma que a taxa de liberação depende da concentração do fármaco ainda presente na matriz. Foram, por fim, avaliados os efeitos citotóxicos em linhagens de células de câncer de mama (MCF-7 e MDA-MB-231) e fibroblastos normais (L929) e observou-se que a formulação revestida promove aumento de atividade anticâncer do AR, especialmente nas células que expressam mais os receptores CD44 (MDA-MB-231) e reduzida toxicidade em relação às células normais. Desta forma, a encapsulação do AR em NE revestida por AH pode ser uma abordagem interessante para aumentar a eficácia e a biodisponibilidade do AR no tratamento do câncer de mama e outros tipos de câncer que sobre-expressam esse receptor.
Desenvolvimento de nanopartículas lipídicas contendo paclitaxel
(UFVJM, 2016) Marcial, Sara Pacelli de Sousa; Leite, Elaine Amaral; Carneiro, Guilherme; Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri (UFVJM); Leite, Elaine Amaral; Carneiro, Guilherme; Verly, Rodrigo Moreira; Carvalho Jr, Álvaro Dutra de
O paclitaxel (PTX) é um agente quimioterápico que tem uma importante função no tratamento de vários tipos de câncer, especialmente o câncer de mama. No entanto, a baixa solubilidade do PTX em meio aquoso (coeficiente de partição log = 3,96) representa uma limitação para a administração intravenosa. A formulação convencional do PTX contém uma alta concentração de Cremofor-EL® (derivado polietoxilado do óleo de rícino), o qual induz significante toxicidade, restringindo sua utilização clínica. A encapsulação do PTX em sistema de liberação de fármacos pode melhorar a absorção e aumentar a sua eficácia terapêutica. Neste estudo, três diferentes nanossistemas lipídicos contendo PTX, nanopartículas lipídicas sólidas (NLS), nanoemulsão (NE) e carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) foram preparados e as propriedades físico-químicas e a atividade citotoxicidade in vitro foram avaliadas. Em relação ao diâmetro médio, o CLN branco mostrou valor de diâmetro aproximadamente 2 e 1,7 vezes menor que os obtidos para NLS e NE, respectivamente. A presença de PTX levou a um aumento significativo no diâmetro das partículas em todos os sistemas avaliados, exceto no NE. Além disso, o aumento da concentração do fármaco (0,01% para 0,025%) produziu um aumento do diâmetro para a preparação de CLN. Todas as formulações com PTX mostraram índice de polidispersão superior a 0,3, exceto para NE-PTX na concentração do fármaco igual a 0,01% (p/v). Valores negativos de potencial zeta foram observados para todas as formulações avaliadas. CLN-PTX foi o sistema mais estável após armazenado por 30 dias a 4 ºC. O estudo de citotoxicidade nas linhagens celulares de câncer de mama (MDA-MB-231 e MCF-7) demonstrou atividade citotóxica mais pronunciada para CLN-PTX do que para o PTX livre em ambos as linhagens celulares do tumor. Baseado nesses resultados, CLN-PTX parece ser uma ferramenta potencial para o tratamento do câncer de mama.
Nanoesferas de blendas de poli(3-hidroxibutirato)/ poli-ε-caprolactona contendo sinvastatina: desenvolvimento e caracterização físico-química
(UFVJM, 2015) Malaquias, Dalila Pinto; Leite, Elaine Amaral; Carvalho Júnior, Álvaro Dutra de; Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri (UFVJM); Leite, Elaine Amaral; Verly, Rodrigo Moreira; Roa, Juan Pedro Bretas; Carvalho Júnior, Álvaro Dutra de
Sistemas de liberação controlada são capazes de modificar a taxa de liberação de fármacos e direcioná-los aos locais de ação específicos, tornando-os mais eficazes além de reduzir a ocorrência de efeitos adversos, o que aumenta a aceitabilidade do tratamento pelo paciente. Polímeros biocompatíveis, seus copolímeros e blendas têm apresentado vantagens na formação destes sistemas mostrando resposta positiva quanto ao aprimoramento da terapêutica. O presente estudo visou desenvolver nanoesferas a partir de blendas de poli- (3- hidroxibutirato) (PHB) e poli-(ε-caprolactona) (PCL) e avaliar o seu potencial como carreadoras de sinvastatina. Para tanto, parâmetros físico-quimicos como tamanho, índice de polidispersão, potencial zeta, quantidade de fármaco encapsulada, liberação in vitro e morfologia foram avaliados. As nanoesferas contendo sinvastatina foram preparadas pela técnica emulsão/evaporação do solvente, variando-se a quantidade de sinvastatina adicionada na formulação. O doseamento foi realizado por cromatografia liquida de alta eficiência, após validação prévia do método analítico. A formulação que obteve maior quantidade de fármaco associado apresentou diâmetro médio 265 ± 10 nm com polidispersão média de 0,091 ± 0,026. Esses valores revelam um sistema nanométrico, com uma distribuição estreita de tamanho e uma homogeneidade das nanoesferas. O potencial zeta médio foi de - 31,8 ± 3,59 mV, sugestivo de predomínio de forças repulsivas, as quais previnem agregações em função da colisão entre as partículas. Os resultados de DSC e liberação in vitro sugerem transporte por difusão e a maior parte do fármaco estar associada à superfície da esfera. Os testes de estabilidade preliminar não indicam degradação dos componentes e aglomeração das partículas. A análise morfológica das nanoesferas, realizada por microscopia de força atômica demonstrou a presença de partículas esféricas e de superfície rugosa. Dessa forma, os dados sugerem que a preparação de nanoesferas utilizando a blenda PHB-PCL é um sistema promissor para carrear a sinvastatina.